Das Bestreben, in Ludwigsburg eine Einrichtung zur Behandlung psychisch Kranker zu schaffen, reicht bis in das 18. Jahrhundert zurück. Im Jahr 1746 ordnete der erst 18 jährige Herzog von Württemberg Carl Eugen (1728-1793) die Gründung bzw. im Jahr 1790 den Neubau eines "geräumigen und seiner Bestimmung nach schicklich eingerichteten Tollhauses" in Ludwigsburg an. Es war die erste Einrichtung dieser Art in Württemberg und diente anderen Städten und Ländern als Vorbild. Die Leitung war dem Leib- und Hofmedicus Dr. Hoven, einem Studienfreund Friedrich Schillers, übertragen.
Dem Zeitgeist der darauffolgenden Jahrhundertwende folgend wurde diese Einrichtung jedoch im Jahre 1812 aufgegeben, um die psychisch Kranken "auf dem Lande" in der ehemaligen Benediktiner Abtei Zwiefalten zu versorgen. Die Krauß`sche Irren- und Pflegeanstalt in der  Rosenstrasse 11 versorgte von 1858 bis 1908 in kleinerem Umfang auch akut psychisch kranke Menschen aus der Region.

Erst in der Folge der Psychiatrie-Enquete (1975) als Ergebnis eines grundlegenden Bewusstseinswandels in den 1970er Jahren und getragen von dem modernen Leitbild einer "gemeindenahen Psychiatrie" wurde im November 1979 eine Psychiatrische Abteilung mit einer zunächst 18-Betten-Station im Gebäudekomplex des früheren "Königlichen Garnisonslazaretts" bzw. des "Reservelazaretts Ludwigsburg" eröffnet. Bereits im Jahr 1981 hatte die Psychiatrische Abteilung eine Größe von 81 stationären Behandlungsplätzen. In den Folgejahren wurde durch den (provisorischen) Aufbau einer Psychiatrischen Tagesklinik ein damals innovatives Behandlungsangebot geschaffen. 1988 konnte die Tagesklinik mit 15 Behandlungsplätzen endgültig in ein Backsteinhaus im Park der Psychiatrischen Klinik einziehen.

Aufgrund der stetig steigenden Bevölkerungszahl im Stadt- und Landkreis Ludwigsburg und in Anpassung an den Krankenhausbedarfsplan wurde in den 1990er Jahren ein Neubau für die Psychiatrische Klinik notwendig. Mit Bezug des Neubaus an der Rosenstraße im Herbst 1994 war die Psychiatrische Klinik erstmals auf dem Gelände des Klinikum Ludwigsburg räumlich und organisatorisch in das Gesamtklinikum integriert. Zusätzlich zu dieser vorteilhaften Entwicklung mit erweiterten diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten erhöhte sich die Bettenkapazität der neuen Klinik auf 123 Behandlungsplätze. Auf dem früheren Klinikgelände entstand 1997 eine zweite "Psychiatrische Tagesklinik für Menschen in der zweiten Lebenshälfte" und 1999 ein "Psychosoziales Zentrum" mit unter anderem der Einrichtung einer "Wohnstätte" für chronisch psychisch Kranke. Seit 2003 hält die Psychiatrische Institutsambulanz ein komplexes Betreuungsangebot für eine Teilgruppe psychisch erkrankter Menschen vor. Im Jahr 2007 wurde die Bettenzahl der Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatische Medizin auf 128 stationäre Behandlungsplätze erhöht.